Professor Andrea Pelliccia
con S. Lucarelli e T. Frediani
Servizio di Neuropsichiatria Infantile, II Facoltà di Medicina e Chirurgia
Istituto di Clinica Pediatrica, I Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università “La Sapienza” di Roma
Introduzione
Non è certo una novità l’idea che ciò che mangiamo possa influenzare i nostri sentimenti e comportamenti. Più di duemila anni fa (55 a.C.) Tito Lucrezio Caro sentenziava: «Un uomo mangia ciò che per un altro è veleno»; e Ippocrate scriveva: «Il latte non è un alimento raccomandabile per chi soffre di emicrania» e «il vino amabile produce probabilmente minor cefalea del vino corposo».
Nel XVII secolo Richard Burton affermava, in Anatomy of Melancholy, che il latte, al pari di tutti gli alimenti che ne derivano, aumenta la depressione. Nel XVIII secolo il medico quacchero John Fothergill sottolineava i rapporti esistenti tra emicrania e cibo, ma la natura anafilattica di talune risposte agli alimenti è stata riconosciuta soltanto all’inizio del secolo scorso e un’ampia monografia sull’associazione tra allergia agli alimenti e alcuni sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) fu pubblicata trent’anni più tardi.
La maggior parte degli immunologi clinici preferisce associare il termine “allergia” alle intolleranze a mediazione immunologica, mentre alcuni preferiscono limitarlo alle reazioni IgE-mediate. L’allergia alimentare che provoca sintomi del SNC non è IgE-mediata e non si conoscono ancora i meccanismi immunologici che possono spiegare questa associazione.
Prima di inoltrarci nei rapporti tra allergia alimentare e patologia del SNC può essere utile ricordare che varie manipolazioni dietetiche sono state utilizzate nella storia della medicina per curare tali patologie: un esempio eclatante è rappresentato dalla “dieta chetogena” (DC, 9).
Wilder, nel 1921, ha dimostrato che una dieta con alta percentuale di grassi e povera di proteine e carboidrati poteva controllare le crisi di bambini colpiti da epilessia farmaco-resistente. Ancora oggi non si conoscono completamente i meccanismi d’azione della dieta chetogena. Lennox sottolineò il ruolo dell’acidosi provocata dalla dieta, osservando che l’iperventilazione induce alcalosi e slatentizza le crisi di assenza. Successivamente è stato dimostrato che il controllo delle crisi, nei bambini sottoposti a dieta chetogena, è correlato a elevati livelli ematici di acido β-idrossibutirrico (BHB) e di acido acetoacetico.
È stato dimostrato che, riducendo i livelli di BHB e di acido acetoacetico mediante infusioni di glucosio, si annullano rapidamente gli effetti anticonvulsivanti della dieta chetogena. Inizialmente si determina l’accumulo di sangue di chetoacidi a causa del digiuno, modificando il metabolismo basale che, in assenza di glucosio, incrementa soprattutto la produzione di corpi chetonici. Lo stato di chetoacidosi così ottenuto viene poi conservato con una dieta ricca di grassi e povera di proteine e carboidrati.
Sono stati utilizzati tre tipi di dieta chetogena: la forma classica, con un rapporto grassi/proteine-glucidi di 3:1 o 4:1; la dieta con trigliceridi a catena media (TCM); la dieta con TCM modificata, contenente trigliceridi a catena media e lunga.
L’efficacia dei tre tipi di dieta è più o meno sovrapponibile: tutti producono un aumento dei livelli di BHB e di acido acetoacetico, mentre differiscono, oltre che nella qualità degli alimenti proposti, per i diversi effetti sui tassi di colesterolo e di acidi grassi ematici. I risultati clinici possono essere straordinari se la dieta chetogena si applica a casi di epilessia generalizzata sintomatica grave, soprattutto epilessie miocloniche gravi e sindrome di Lennox-Gastaut, e a bambini di età inferiore ai cinque-sei anni.
I dati della letteratura suggeriscono che i bambini di età inferiore ai dodici mesi costituiscano un gruppo a rischio sia per la crescita fisica sia per lo sviluppo cognitivo. Per valutare l’efficacia della dieta chetogena è necessario attendere almeno sei-otto settimane dall’inizio e, se si ottengono buoni risultati, la durata del trattamento deve essere di almeno diciotto mesi, fino a un massimo di quattro anni. Gli effetti secondari più importanti della dieta chetogena, quali nausea, vomito e disturbi gastroenterici, sono stati riscontrati soprattutto nella dieta con TCM. In particolare all’inizio della dieta si può osservare sonnolenza e sono stati segnalati casi di urolitiasi ed ematuria.
Quanto alla terapia farmacologica concomitante, bisogna ricordare che la dieta chetogena svolge un ruolo alternativo e, dunque, dopo i primi due mesi di dieta, si dovrebbe procedere alla sospensione dei farmaci anticonvulsivanti, a partire da quelli che la letteratura ha dimostrato meno compatibili con la dieta, quali VPA, AZM e TPM.
Restando nel campo della terapia dell’epilessia, la prima sindrome per la quale sia stata dimostrata senza alcun dubbio la responsabilità di un alimento è l’epilessia occipitale associata a intolleranza al glutine. In questo caso è stato dimostrato che, a causa delle alterazioni strutturali della mucosa intestinale derivate da un’alterazione congenita del metabolismo del glutine, si riduce notevolmente la capacità dell’organismo di assorbire l’acido folico dalla dieta. Le conseguenze sono evidenti a livello ematico, per la comparsa di anemia macrocitica, ma quanto avviene a livello cerebrale non è ancora altrettanto chiaro: alterazioni funzionali e/o strutturali occipitali, che possono assumere le caratteristiche di calcificazioni polimorfe, con un quadro elettroclinico del tutto tipico di un’epilessia a parossismi occipitali, difficilmente differenziabile da quello dell’epilessia idiopatica descritta da Henri Gastaut.
A parte il glutine, nel secolo scorso più volte in letteratura è stato ipotizzato che alcuni alimenti o allergeni possano provocare convulsioni (2, 3, 4). Studi clinici hanno sottolineato l’insolita prevalenza di diatesi allergica nei pazienti epilettici (5, 8, 9). Noi stessi abbiamo già pubblicato varie esperienze che ci hanno permesso di affermare che è possibile stabilire un legame tra le allergie alimentari e le epilessie parziali criptogeniche o idiopatiche (8, 11, 12).
Proponendo ai bambini con epilessia parziale criptogenica una dieta priva di latte vaccino e derivati per almeno due mesi, abbiamo ottenuto non soltanto la remissione delle crisi, ma anche dei parossismi EEG: la reintroduzione di tali alimenti ha comportato poi la ricomparsa dei parossismi EEG e, talora, anche la ricaduta clinica, ma la ripresa della dieta per almeno sei mesi ha permesso di ottenere una remissione elettroclinica definitiva.
Si può sottolineare che coloro che hanno ottenuto vantaggi dalla dieta non avevano avuto bisogno di sottostare a particolari sacrifici, in quanto già in precedenza mangiavano con riluttanza i derivati del latte vaccino e, una volta stabilizzata la dieta di privazione, mostravano una regolarizzazione del ritmo sonno-veglia, un miglioramento del comportamento e, talora, anche del grafismo.
L’epilessia rolandica, o epilessia a parossismi rolandici (EPR), è la più nota e la meglio descritta tra le epilessie parziali idiopatiche, oltre a essere la forma di epilessia dalla prognosi migliore, tanto che è opinione condivisa che la sua risoluzione elettroclinica avvenga inderogabilmente entro la pubertà, anche senza alcun trattamento farmacologico.
La maggior parte degli Autori, proprio tenuto conto della parzialità delle crisi, della loro scarsa frequenza e pericolosità, unite all’elevata probabilità di guarigione spontanea, preferisce non trattare farmacologicamente i bambini che ne sono affetti, anche tenendo conto dei possibili effetti secondari che qualunque farmaco assunto cronicamente può provocare (1). Quando, tuttavia, specialisti e genitori si trovano concordi sulla necessità di fornire al bambino una protezione anticonvulsivante, gran parte degli Autori ritiene di dover scegliere tra una monoterapia con acido valproico (VPA) e una con carbamazepina (CBZ).
Soprattutto negli ultimi anni, malgrado l’avvento dei nuovi farmaci antiepilettici, l’utilizzazione del VPA si è gradualmente estesa a numerose sindromi epilettiche, sia idiopatiche sia sintomatiche, sia generalizzate sia focali, tanto che il VPA è divenuto il farmaco di prima scelta, al posto del fenobarbital, nella maggior parte delle epilessie. D’altra parte la CBZ, fin dal suo ingresso nell’armamentario antiepilettico, ha rappresentato una vera rivoluzione nel trattamento delle epilessie un tempo chiamate parziali e ora focali, per la sua elevata efficacia, anche nella regolarizzazione dell’umore, tanto che viene sempre più utilizzata in campo psichiatrico, e per la buona tollerabilità, soprattutto nei bambini, che hanno bisogno di contare su tutte le loro potenzialità attentive e cognitive nello sforzo di apprendimento che stanno compiendo in tale età. In pratica, sembra che l’efficacia clinica dei due farmaci sia equivalente, anche se esistono differenze per quanto concerne la tollerabilità e, talora, l’efficacia sui parossismi EEG (10).
Materiale e metodi
Dato che la nostra esperienza sull’utilità di una dieta senza latte vaccino e derivati ha mostrato la sua maggiore efficacia in caso di epilessia parziale idiopatica, abbiamo deciso di confrontare il trattamento farmacologico e quello alimentare in questa forma di epilessia. Abbiamo quindi somministrato, in modo randomizzato, a bambini con diagnosi di epilessia rolandica una terapia con VPA o CBZ oppure una dieta di privazione di latte vaccino e derivati, al fine di valutare quale fosse il trattamento più tollerabile e quello più efficace a livello elettroclinico.
La casistica si compone di 54 bambini consecutivi cui è stata posta diagnosi di epilessia rolandica, con le caratteristiche elettrocliniche abituali: normalità neurologica e neuroradiologica, tipo di crisi e focolai EEG centro-temporali mono- o bilaterali che si intensificavano nel sonno.
È stata somministrata in modo randomizzato una terapia con VPA, a 15 mg/kg con aumento graduale fino a un massimo di 25 mg/kg; CBZ, a 10 mg/kg con aumento graduale fino a un massimo di 20 mg/kg; oppure una dieta di privazione completa di latte vaccino e di tutti i suoi derivati.
Per tutta la durata del trattamento, oltre al monitoraggio elettroclinico, è stata valutata la presenza di effetti secondari, cercando di stabilire il rapporto con il farmaco somministrato o con le sue dosi; è stato inoltre praticato, ogni sei mesi, un dosaggio ematico dei farmaci, oltre al monitoraggio degli abituali parametri ematici.
Il VPA è stato somministrato a 17 bambini, 9 femmine e 8 maschi, di età compresa tra 4 e 12 anni, che non avevano assunto in precedenza alcun farmaco, anche se l’esordio delle crisi era avvenuto fino a due anni prima in due casi, mentre nella maggior parte dei casi l’esordio era avvenuto in media tre mesi prima.
La CBZ è stata somministrata a 17 bambini, 10 femmine e 7 maschi, di età compresa tra 6 e 14 anni, senza trattamento farmacologico nonostante una convulsività esordita almeno quattro mesi prima. La dieta senza latte è stata proposta a 20 bambini, 8 femmine e 12 maschi, di età compresa tra 6 e 11 anni, con convulsività esordita almeno tre mesi prima.
Risultati
Tutti i bambini trattati con VPA hanno ottenuto la completa remissione delle crisi, con la scomparsa dei parossismi EEG in 14 casi (82,3%) o con una riduzione superiore al 50% in 3 casi (17,7%), con dosi orali comprese tra 16 e 26 mg/kg/die, in media 21,4, che hanno consentito di raggiungere un livello ematico di 61-114 μg/ml, in media 86.
Tra i bambini trattati con CBZ, 16 hanno ottenuto la remissione completa delle crisi, associata però a remissione EEG soltanto in 6 casi (35,3%), nonostante livelli orali ed ematici ottimali, rispettivamente in media 18 mg/kg/die e 8,7 μg/ml.
Occorre sottolineare che, né con VPA né con CBZ, si sono evidenziati effetti secondari tali da indurre la sospensione del trattamento: in 8 bambini trattati con VPA si è avuto aumento di appetito e di peso, mentre soltanto 2 bambini hanno presentato aumento dei livelli delle transaminasi e un’iperammoniemia. Tre bambini trattati con CBZ hanno mostrato una modesta leucopenia.
A differenza dei risultati ottenuti con la terapia farmacologica, la dieta di privazione di latte vaccino ha consentito a tutti i bambini trattati di ottenere una completa remissione elettroclinica, senza alcun effetto secondario. Al contrario, al miglioramento elettroclinico si è associato un miglioramento comportamentale, riferito dai genitori e dagli insegnanti, e della qualità del sonno.
Conclusioni
I risultati ottenuti consentono di confermare, sia per il VPA sia per la CBZ, un’evidente efficacia clinica in caso di epilessia rolandica, mentre è emersa una certa disparità nell’efficacia EEG, in quanto i parossismi scompaiono, anche durante il sonno, con VPA; l’effetto della CBZ è meno favorevole e complicato da effetti collaterali più importanti.
Il trattamento con dieta di privazione di latte vaccino e derivati ha consentito di ottenere risultati migliori non soltanto in termini di efficacia elettroclinica, ma anche di tollerabilità. Se a questi risultati aggiungiamo la considerazione che, quando è efficace, una terapia farmacologica dell’epilessia va protratta per almeno due anni di completo benessere, mentre già dopo sei mesi di dieta è possibile sospendere il trattamento limitativo dell’alimentazione, è evidente, secondo gli Autori, il vantaggio per i piccoli pazienti affetti da epilessia rolandica di essere trattati in modo dietetico piuttosto che farmacologico.
Resta da comprendere come sia possibile che il latte vaccino, nelle sue componenti proteiche, possa interferire a tal punto sul SNC da provocare non soltanto disturbi comportamentali, ma anche manifestazioni critiche accompagnate da parossismi EEG.
Alla luce delle conoscenze acquisite sul ruolo dell’immunità nell’eziopatogenesi delle affezioni trattate, riteniamo che la chiave per comprendere i rapporti tra SNC e allergie e/o intolleranze alimentari sia da ricercare nei meccanismi immunitari implicati.
Bibliografia
1. Aicardi J., Epilepsy in Children, Raven Press, 1994.
2. Campbell M.B., Allergy and Epilepsy, in Allergy of the Nervous System, Speer F. (Ed.), Springfield, Illinois, Charles C. Thomas, 1970, pp. 59-70.
3. Crayton J.W., Stno T., Stein G., Epilepsy precipitated by food sensitivity: report of a case with double-blind placebo-controlled assessment, Clin Electroencephalograph, 1981; 12: 192-198.
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10. Niedermeyer E., The Epilepsies, Diagnosis and Management, U&S, 1990.
11. Pelliccia A., Lucarelli S., Frediani T., D’Ambrini G., Cerminara C., Barbato M., Vagnucci B., Cardi E., Partial cryptogenic allergy and food allergy/intolerance: a causal or a chance relationship? Reflection on three cases, Minerva Pediatr, 1999; 51(5): 153-158.
12. Frediani T., Pelliccia A., Aprile A., Ferri F., Lucarelli S., Partial idiopathic epilepsy: recovery after allergen-free diet, Pediatr Med Chir, 2004; 26(3): 196-197.
Dottor. Andrea Pelliccia
